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Molecular Cell | 杜立林實驗室发现选择性自噬新机制

發布時間:2020/08/06
2020年7月30日,北京生命科學研究所/清华大学生物医学交叉研究院杜立林實驗室在《Molecular Cell》在线发表题为“A UPR-induced soluble ER-phagy receptor acts with VAPs to confer ER stress resistance”的研究论文。在该研究中,作者在裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe中新发现了一个自噬受体并将其命名为Epr1。Epr1对于内质网胁迫诱发的内质网自噬(ER stress-induced ER-phagy)是必需的。它通过促进内质网自噬帮助细胞抵抗内质网胁迫。

自噬是把細胞質中的物質運送到溶酶體中降解的過程。近年來的研究發現,與傳統認識不同,自噬對被運輸的貨物(cargo)可以有高度的選擇性。自噬的選擇性通過自噬受體實現。自噬受體特異地識別貨物並將貨物與組裝自噬體(autophagosome)的自噬相關蛋白Atg8聯系起來。內質網自噬(ER-phagy)是將內質網作爲貨物運送到溶酶體中的選擇性自噬途徑。環境和生理因素導致的內質網腔內未折疊蛋白的積累會造成內質網脅迫。內質網脅迫在各種生物中普遍會誘發內質網自噬,但是這一現象背後的分子機制、生理意義和調控因子仍知之甚少。

在該研究中,作者通過尋找與Atg8互作的蛋白發現了Epr1,並從Epr1有內質網定位這個線索出發,發現它在內質網脅迫誘發的內質網自噬中起自噬受體的作用。Epr1的不尋常之處在于,之前報道的特異參與內質網自噬的自噬受體都是嵌入內質網膜的膜蛋白,但是Epr1是一個可溶性蛋白。作者通過尋找與Epr1互作的蛋白發現,Epr1與兩個屬于VAP家族的內質網上的跨膜蛋白相互作用,從而定位于內質網。體外的生化實驗顯示,Epr1能同時結合Atg8和VAP蛋白。進一步的遺傳分析證明,Epr1在內質網自噬中的主要功能是在Atg8和VAP蛋白之間起橋連作用,從而將Atg8與內質網膜聯系起來。

作者还发现,VAP蛋白在内质网自噬中的作用不仅是与Epr1一起建立Atg8与内质网膜的联系,而且还通过维持内质网与细胞质膜的接触促进内质网自噬。另外,作者发现,未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)信号通路的关键因子Ire1通过上调Epr1的蛋白水平促进内质网自噬。

綜上,該研究揭示了內質網自噬過程中實現選擇性的一種新分子機制,發現了內質網與細胞質膜的接觸在內質網自噬中的作用,建立了未折疊蛋白反應與內質網自噬之間的功能聯系。這些發現深化和拓展了對內質網自噬的理解。

杜立林實驗室的博士后赵丹和博士生邹晨曦是论文的共同第一作者。论文的其他作者还包括杜立林實驗室的刘晓曼、于中秋、杜同阳和索芳,何万中實驗室的姜招弟和何万中博士,以及董梦秋實驗室的董梦秋博士。杜立林博士为论文的通讯作者。该研究由科技部和北京市政府资助,在北京生命科學研究所完成。


論文鏈接:
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(20)30510-4

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